Hladna atmosferska plazma u liječenju rana: dokazi i granice

Što je hladna atmosferska plazma?

Hladna atmosferska plazma, engleski cold atmospheric plasma (CAP), poseban je oblik fizikalne plazme koji nastaje djelomičnom ionizacijom plina pri atmosferskom tlaku. Za razliku od toplinske plazme koja može dosezati vrlo visoke temperature, medicinska hladna plazma projektira se tako da prijenos topline na tkivo ostane unutar granica podnošljivih za kožu i ranu. EWMA (engl. European Wound Management Association, Europsko udruženje za liječenje rana) u dokumentu iz 2024. opisuje CAP kao tehnološku platformu, a ne kao jednu jedinstvenu terapiju.

Fizikalna plazma pritom nema veze s krvnom plazmom. Riječ je o plinu kojem je dovedena energija tako da uz neutralne čestice nastaju slobodni elektroni, ioni, pobuđene čestice i fotoni. U medicinskim uređajima ioniziran je samo malen dio ukupnog plina, zbog čega se može postići biološki aktivna plazma bez toplinskog uništavanja tretiranog tkiva.

U interakciji plazme s okolnim zrakom, tekućinom i tkivom nastaju reaktivne kisikove i dušikove vrste. U stručnoj se literaturi zajednički nazivaju RONS (engl. reactive oxygen and nitrogen species, reaktivne kisikove i dušikove vrste). Uz njih su prisutni električna polja, nabijene čestice, ultraljubičasto i vidljivo zračenje te lokalni toplinski učinak. Upravo kombinacija tih sastavnica čini biološki učinak CAP-a složenim i još uvijek nepotpuno razjašnjenim.

Dvije glavne tehnološke skupine

U kliničkim istraživanjima rana najčešće su korištena dva pristupa: dielektrično-barijerno pražnjenje i plazmeni mlaz. Kod dielektrično-barijernog pražnjenja plazma se može stvarati nad većom površinom, najčešće koristeći okolni zrak. Plazmeni mlaz proizvodi usmjereni tok plazme i reaktivnih spojeva te je prikladniji za lokaliziranu obradu. Konstrukcija, radni plin, električni parametri i udaljenost od tkiva bitno utječu na konačni biološki učinak.

Zbog toga izraz hladna plazma ne označava standardiziranu dozu poput određene količine lijeka. Dvije različite tehnologije mogu proizvoditi različitu količinu i sastav reaktivnih vrsta čak i kada se obje nazivaju CAP uređajima. To je ključno za tumačenje kliničkih istraživanja.

Kako hladna plazma može djelovati na ranu?

Najbolje istražen učinak jest antimikrobno djelovanje. Pretklinički modeli pokazuju aktivnost prema različitim bakterijama koje se mogu nalaziti u kroničnim ranama, uključujući Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa. U laboratorijskim uvjetima zabilježeno je i djelovanje na bakterijske biofilmove. Mehanizam nije identičan djelovanju antibiotika, nego uključuje kombinirano oksidacijsko, električno i fizikalno oštećenje mikrobnih struktura.

Drugi potencijalni učinak odnosi se na modulaciju staničnih procesa. Reaktivne kisikove i dušikove vrste u fiziološkim koncentracijama sudjeluju u staničnoj signalizaciji tijekom cijeljenja. Pretklinička istraživanja povezuju CAP s promjenama aktivnosti keratinocita, fibroblasta i endotelnih stanica te s regulacijom čimbenika uključenih u angiogenezu, proliferaciju i migraciju stanica. Međutim, velik dio razumijevanja tih mehanizama još proizlazi iz laboratorijskih i životinjskih modela.

Mikrocirkulacija i koncept hormeze

Treći mogući učinak odnosi se na mikrocirkulaciju i oksigenaciju. U ljudskim i pretkliničkim istraživanjima opisane su prolazne promjene kapilarnog protoka, oksigenacije i perfuzije nakon primjene pojedinih CAP uređaja. To je biološki zanimljivo, ali ne znači da CAP može nadomjestiti revaskularizaciju kod klinički značajne arterijske ishemije.

Važan je koncept hormeze. Niska ili primjereno kontrolirana izloženost reaktivnim spojevima može potaknuti korisne stanične odgovore, dok prevelika doza može djelovati inhibitorno ili oštetiti tkivo. U pretkliničkim istraživanjima produljena izloženost pojedinim plazmenim izvorima bila je povezana s dehidracijom, oštećenjem kože ili sporijim cijeljenjem.

Što pokazuju klinička istraživanja kroničnih rana?

Kronične rane najistraženije su područje kliničke primjene CAP-a. EWMA dokument iz 2024. obuhvaća randomizirana ispitivanja, kontrolirane kohorte, pilot-studije i druge kliničke studije u bolesnika s ulkusima dijabetičkog stopala, venskim ulkusima, dekubitusima i kroničnim ranama različite etiologije. Ukupna slika sugerira mogući povoljan učinak na nekoliko ishoda, ali istraživanja se znatno razlikuju prema uređaju, učestalosti primjene, standardnoj terapiji i odabranim ishodima.

Pojedinačna randomizirana ispitivanja

U randomiziranom ispitivanju Stratmanna i suradnika u bolesnika s ulkusom dijabetičkog stopala primjena CAP-a uz standardno liječenje bila je povezana s izraženijim smanjenjem površine rane i bržim postizanjem klinički relevantnog smanjenja površine u usporedbi s placebo-postupkom. Istraživanje nije pokazalo očekivanu jasnu razliku u mikrobnom opterećenju, što dodatno podupire mogućnost da bi učinak CAP-a mogao nadilaziti samo neposredni antimikrobni učinak.

Mirpour i suradnici u randomiziranom istraživanju ulkusa dijabetičkog stopala također su zabilježili veće smanjenje veličine rane uz CAP te neposredan antiseptički učinak, ali su istaknuli da se antimikrobni učinak nije nužno održavao između aplikacija.

Multicentrična i novija ispitivanja

Multicentrično randomizirano ispitivanje Strohala i suradnika usporedilo je plazmeni mlaz s najboljom praksom liječenja oblogama u 78 bolesnika s kroničnim ranama različite etiologije. U skupini liječenoj CAP-om zabilježeni su povoljniji rezultati za granulaciju i brzinu smanjenja površine rane. Ipak, riječ je o otvorenom ispitivanju, a proizvođač uređaja financijski je podržao istraživanje, što treba transparentno uzeti u obzir pri interpretaciji.

Novije randomizirano ispitivanje kroničnih venskih ulkusa uspoređivalo je standardnu skrb s dodatkom izravnog CAP-a jednom ili dvaput tjedno. U skupinama s CAP-om zabilježen je numerički veći udio cijeljenja i veće smanjenje površine, ali male skupine ograničavaju sigurnost zaključaka, a primarne usporedbe nisu pokazale statistički uvjerljivu razliku.

Zaključak EWMA pregleda

EWMA stoga zaključuje da CAP ima obećavajući potencijal u liječenju kroničnih rana, ali istodobno naglašava heterogenost uređaja, protokola i kliničkih istraživanja te potrebu za većim i usporedivijim ispitivanjima.

Razina dokaza·EWMA 2024 · heterogeni klinički dokaziEWMA publikacija je multidisciplinarni stručni dokument i pregled dostupnih dokaza, a ne jedna formalno stupnjevana klinička smjernica. Dostupni su randomizirani pokusi, ali mnogi imaju malen broj bolesnika te različite uređaje, protokole i ishode. Zbog toga nije opravdano govoriti o jedinstvenom učinku svih CAP tehnologija.

EWMA publikacija navodi i da je njezinu izradu financijski poduprlo više proizvođača tehnologije hladne plazme, uz izričitu deklaraciju da potporne tvrtke nisu utjecale na sadržaj dokumenta. Takvu informaciju treba uzeti u obzir kao dio uredničke transparentnosti, bez automatskog osporavanja stručne vrijednosti dokumenta.

Kod kojih rana postoje klinički podatci?

Najviše je podataka prikupljeno kod kroničnih rana. Ulkusi dijabetičkog stopala jedna su od najčešće istraživanih skupina, pri čemu su u pojedinim randomiziranim ispitivanjima zabilježeni povoljni učinci na smanjenje površine rane i vrijeme do relevantnog napretka.

Kod venskih ulkusa također postoje randomizirana i prospektivna istraživanja. Međutim, CAP ne uklanja vensku hipertenziju. Kada je kompresijska terapija indicirana i sigurna, ona ostaje temelj etiološkog liječenja. Dodatna tehnologija ima smisla samo kao dio cjelovitoga plana.

Dekubitusi i akutne rane

Podatci postoje i za dekubituse te kronične rane različite etiologije. Klinička heterogenost tih populacija otežava zaključak postoji li određena etiologija rane koja posebno dobro odgovara na CAP. EWMA navodi da to još nije pouzdano utvrđeno.

Dokazi za akutne rane znatno su skromniji. Istraživani su donorski dijelovi kože nakon uzimanja transplantata, eksperimentalne akutne rane i laserske lezije, ali EWMA naglašava potrebu za većim randomiziranim ispitivanjima prije šireg zaključivanja o toj indikaciji.

Zašto je važno razlikovati različite CAP uređaje?

Izraz hladna atmosferska plazma obuhvaća različite tehnološke platforme. One se razlikuju prema načinu stvaranja plazme, površini djelovanja, radnom plinu, geometriji izvora, udaljenosti od rane i spektru proizvedenih reaktivnih spojeva.

Tablica je sažeta prema tehnološkim kategorijama opisanima u EWMA dokumentu i ne predstavlja rangiranje jedne tehnologije kao bolje od druge.

Takva razlika ima praktične posljedice. Ravna plazmena površina može biti neprikladna za duboku ili nepravilnu šupljinu, dok mali plazmeni mlaz može biti organizacijski nepraktičan kod vrlo velike površine. Uz to, dubina biološki relevantnog djelovanja ostaje ograničena i ovisna o tkivu, reaktivnom spoju i uređaju. CAP zato nije tehnologija kojom se može pouzdano liječiti duboki apsces ili osteomijelitis samo preko površine rane.

Doza, učestalost i sigurnost

Jedna od najvažnijih poruka EWMA dokumenta jest da univerzalni standard za vrijeme i učestalost primjene CAP-a nije utvrđen. U kliničkim istraživanjima korišteni su vrlo različiti protokoli, od aplikacija izraženih u sekundama po kvadratnom centimetru do nekoliko minuta te od jednokratne primjene do više tretmana tjedno.

To znači da se protokol jednog uređaja ne smije preslikati na drugi. Proizvođačke upute za odobreni medicinski uređaj predstavljaju praktičnu granicu njegove validirane uporabe, dok svako odstupanje zahtijeva odgovarajuću stručnu i regulatornu osnovu.

Podnošljivost i sigurnosni profil

Kliničke studije uglavnom opisuju dobru podnošljivost pravilno korištenih medicinskih CAP uređaja. Prijavljivani su prolazni osjećaj topline, peckanja, nelagode, eritema ili svrbeža. U pretkliničkim modelima predugo izlaganje ili neprimjerena udaljenost pojedinih izvora mogli su izazvati toplinsko ili oksidacijsko oštećenje tkiva.

Sigurnosna procjena uključuje temperaturu tkiva, ultraljubičasto zračenje, električne struje i nastanak reaktivnih plinova poput ozona. Certificirani uređaj mora imati definirane granice sigurnog rada, ali to ne znači da je svaki izvor koji proizvodi hladnu plazmu automatski prikladan za liječenje ljudi.

Dugoročni pretklinički podatci i dostupna klinička iskustva zasad ne daju signal izražene genotoksičnosti ili karcinogenosti kod ispitivanih uređaja u validiranim uvjetima. Ipak, EWMA naglašava da sigurnosnu procjenu treba vezati uz pojedini uređaj i definiranu izloženost, a ne uz pojam CAP-a općenito.

Gdje se CAP uklapa u cjelovito liječenje rane?

Najveća pogreška bila bi promatrati hladnu plazmu kao izoliranu zamjenu za standardnu skrb. Kod kronične rane najprije treba utvrditi etiologiju i ispraviti čimbenike koji sprječavaju cijeljenje.

Kod ulkusa dijabetičkog stopala to uključuje odgovarajuće rasterećenje, procjenu perfuzije, kontrolu infekcije i metaboličkih čimbenika. Kod venskog ulkusa potrebno je liječiti vensku hipertenziju kompresijom kada je ona sigurna. Kod dekubitusa treba smanjiti pritisak i smicanje te optimizirati potporne površine i njegu kože.

Lokalna procjena i praćenje odgovora

Lokalno je potrebno procijeniti nekrotično tkivo, eksudat, biofilm, rub rane i okolnu kožu. EWMA posebno naglašava da debridman može poboljšati dostupnost površine rane CAP-u i ukloniti prepreke koje ograničavaju djelovanje reaktivnih spojeva. To je osobito logično kod naslaga i biofilma koji mogu smanjiti neposredan kontakt tehnologije s ciljnim tkivom.

Klinički odgovor treba pratiti objektivno: površinom i dubinom rane, kvalitetom tkiva, eksudatom, boli, znakovima infekcije i etiološkim pokazateljima. Smanjenje bakterijskog opterećenja neposredno nakon tretmana nije jednako potpunom cijeljenju, a poboljšana granulacija nije zamjena za dugoročni ishod zatvaranja rane.

CAP je zato najprimjerenije promatrati kao moguću dodatnu fizikalnu terapiju unutar strukturiranog plana, a ne kao samostalno liječenje rane.

Praktična primjena uz previjanje

Primjena hladne plazme nije samostalan postupak, nego korak unutar previjanja. Rana se najprije procijeni i očisti, prema potrebi se učini debridman, a zatim se plazma primjenjuje na pripremljenu površinu prema uputama uređaja. Naslage, ostatci obloge i suhi eksudat mogu smanjiti kontakt reaktivnih spojeva s ciljnim tkivom, pa priprema površine nije formalnost.

Nakon primjene rana se pokriva oblogom koja odgovara količini eksudata i stanju ležišta. Ako je bolesnik ranije osjetio nelagodu, korisno je unaprijed dogovoriti analgeziju i položaj u kojem će mirno izdržati vrijeme aplikacije. Cijeli postupak treba biti dokumentiran jednako pažljivo kao i sve druge intervencije.

Što treba biti zapisano

• naziv i vrsta uređaja te odobrena namjena za tu indikaciju
• vrijeme aplikacije, udaljenost i broj prijelaza po području rane
• stanje ležišta rane i okolne kože prije i nakon primjene
• bol prije, tijekom i nakon postupka, izražena istom skalom
• cilj primjene i datum ponovne procjene
• svaka reakcija bolesnika te odluka o nastavku ili prekidu

Praćenje učinka i kada prekinuti

Prije prve primjene treba odrediti mjerljivi cilj i rok. U liječenju kroničnih rana uobičajeni je orijentir smanjenje površine rane u razdoblju od četiri tjedna, uz poboljšanje kvalitete tkiva u ležištu. Ako se cilj ne postigne, prvo pitanje nije treba li produljiti dozu, nego je li uzrok rane doista liječen i je li nešto propušteno u procjeni.

Neposredno smanjenje bakterijskog opterećenja nakon tretmana nije zamjena za ishod cijeljenja. U pojedinim ispitivanjima antimikrobni učinak nije se održavao između aplikacija, a povoljan učinak na površinu rane zabilježen je i bez jasne razlike u mikrobiološkim nalazima. Zato se odluka o nastavku donosi prema kliničkom tijeku rane, a ne prema jednom nalazu.

Kada primjenu treba prekinuti ili preispitati

• nema mjerljivog poboljšanja unutar dogovorenog roka
• rana se širi, ležište se pogoršava ili se pojave znakovi klinički značajne infekcije
• okolna koža postaje suha, iritirana ili oštećena nakon primjene
• bol se pojačava i ostaje povišena između tretmana
• postane jasno da nije riješen etiološki uzrok, primjerice perfuzija ili pritisak
• primjena bi zahtijevala odstupanje od odobrene namjene uređaja

Česte pogreške u primjeni

• preslikavanje protokola iz istraživanja provedenog drugim uređajem
• produljivanje vremena aplikacije u nadi da će učinak biti veći
• primjena na ležište prekriveno naslagama ili ostatcima obloge
• očekivanje da će plazma nadomjestiti revaskularizaciju, kompresiju ili rasterećenje
• izostanak mjerljivog cilja, pa se terapija nastavlja bez ocjene učinka
• vrednovanje uspjeha samo mikrobiološkim nalazom, bez podataka o površini i tkivu
• nastavak primjene kod pogoršanja umjesto ponovne procjene cijelog plana

Što još treba dokazati?

Unatoč rastu broja kliničkih istraživanja, ostaje nekoliko važnih pitanja. Potrebno je preciznije utvrditi koji bolesnici imaju najveću vjerojatnost koristi, koja etiologija rane najviše odgovara pojedinoj tehnologiji te koji su minimalna učinkovita doza i optimalan razmak između tretmana.

Potrebna su i izravna usporedna istraživanja različitih CAP uređaja. Trenutačno nije opravdano zaključivati da bi povoljan rezultat jednog plazmenog mlaza bio jednak rezultatu drugog plazmenog mlaza ili dielektrično-barijernog uređaja.

Otvorena pitanja za praksu i zdravstveni sustav

Za šire uvođenje u zdravstvene sustave bit će važni podatci o ukupnom vremenu do cijeljenja, potrebi za drugim intervencijama, kvaliteti života, potrošnji antibiotika, organizacijskom opterećenju i troškovnoj učinkovitosti. EWMA upravo dostupnost, regulatornu jasnoću, praktičnost i ekonomsku održivost navodi među važnim preprekama rutinskoj primjeni.

Hladna atmosferska plazma stoga više nije samo laboratorijska zanimljivost. Postoji dovoljno biološke i kliničke osnove da je se ozbiljno proučava kao dodatnu terapijsku tehnologiju u liječenju rana. Istodobno, razina dokaza još nije jednaka za sve uređaje, sve vrste rana i sve kliničke ishode. Upravo ta ravnoteža između inovacije i kritičke procjene treba odrediti njezino mjesto u suvremenoj skrbi za rane.